Thuốc chống loạn thần là gì? Nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu

Thuốc chống loạn thần (antipsychotics) là nhóm dược phẩm chủ chốt trong điều trị các rối loạn tâm thần nặng như tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực, và các rối loạn loạn thần khác. Chúng giúp kiểm soát các triệu chứng dương tính (ảo giác, hoang tưởng), triệu chứng âm tính (lặng lẽ, thờ ơ) và ổn định tâm trạng, góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Khám phá chlorpromazine năm 1952 đánh dấu bước ngoặt trong y học tâm thần, mở ra kỷ nguyên thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên. Sau đó, nhiều hoạt chất mới ra đời với mục tiêu nâng cao hiệu quả lâm sàng và giảm tác dụng phụ. Nghiên cứu thuốc chống loạn thần hiện tập trung vào cơ chế tác dụng đa thụ thể, tối ưu hóa dược động học và giảm tác động ngoại tháp.

Vai trò lâm sàng của thuốc chống loạn thần không chỉ dừng lại ở điều trị triệu chứng cấp, mà còn trong phòng ngừa tái phát, duy trì ổn định lâu dài và quản lý bệnh mạn tính. Việc lựa chọn thuốc phù hợp đòi hỏi cân nhắc kỹ lưỡng giữa hiệu quả điều trị, hồ sơ an toàn, nguy cơ tác dụng phụ chuyển hóa và khả năng tuân thủ điều trị của người bệnh.

Định nghĩa thuốc chống loạn thần

Thuốc chống loạn thần là các hợp chất hóa học có khả năng ức chế hoặc đối kháng thụ thể dopamine D₂ ở hệ thần kinh trung ương, từ đó làm giảm tín hiệu dopaminergic quá mức, nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng loạn thần.

Thuốc thế hệ mới (atypical antipsychotics) còn có khả năng kháng thụ thể serotonin 5-HT_2A, cân bằng tín hiệu dopamine và serotonin, giúp cải thiện các triệu chứng âm tính, nhận thức và ít gây rối loạn vận động so với thuốc thế hệ điển hình.

• Thế hệ điển hình: Ức chế mạnh D₂, ví dụ haloperidol, chlorpromazine.
• Thế hệ mới: Ức chế D₂ và 5-HT_2A, ví dụ risperidone, olanzapine, clozapine.

Phân loại thuốc chống loạn thần

Thuốc chống loạn thần được chia thành hai nhóm chính dựa trên cơ chế tác dụng và hồ sơ tác dụng phụ:

• Thuốc thế hệ điển hình (Typical Antipsychotics): Ưu điểm: hiệu quả cao trong kiểm soát triệu chứng dương. Nhược điểm: gây tác dụng phụ ngoại tháp (EPS), hội chứng muỗng lắc (TD).
• Thuốc thế hệ mới (Atypical Antipsychotics): Ưu điểm: giảm nguy cơ EPS, hiệu quả cải thiện triệu chứng âm tính. Nhược điểm: tăng cân, rối loạn chuyển hóa, nguy cơ hội chứng chuyển hóa.

Bảng so sánh đặc điểm hai thế hệ thuốc:

Đặc điểm	Thế hệ điển hình	Thế hệ mới
Thụ thể chính	D2	D2, 5-HT2A
Triệu chứng kiểm soát	Dương tính	Dương tính & âm tính
Tác dụng phụ vận động	Cao (EPS, TD)	Thấp
Tác dụng phụ chuyển hóa	Thấp	Cao (tăng cân, đái tháo đường)

Cơ chế tác dụng

Thuốc thế hệ điển hình gắn chặt vào thụ thể dopamine D₂ ở mesolimbic, mesocortical, nigrostriatal và tuberoinfundibular pathways, làm giảm tín hiệu dopamine và kiểm soát triệu chứng loạn thần. Tuy nhiên, ức chế D₂ ở nigrostriatal gây EPS, ở tuberoinfundibular gây tăng prolactin.

Thuốc thế hệ mới kết hợp đối kháng D₂ với ức chế 5-HT_2A giúp giảm các tác dụng ngoại tháp và cải thiện triệu chứng âm tính, nhận thức. Ức chế 5-HT_2A tại vỏ não làm tăng phóng thích dopamine cục bộ, bù đắp cho ức chế D₂.

• Đối kháng D₂: Giảm hoạt hóa receptor, kiểm soát ảo giác và hoang tưởng.
• Đối kháng 5-HT_2A: Cải thiện chức năng nhận thức, giảm rối loạn cảm xúc và hạn chế EPS.
• Hoạt tính bổ sung: Một số thuốc gắn vào thụ thể muscarinic, histamine hoặc α₁-adrenergic, góp phần tác dụng phụ an thần, hạ huyết áp hoặc kháng cholinergic.

Dược động học

Hấp thu qua đường uống của hầu hết thuốc chống loạn thần khá ổn định với sinh khả dụng từ 60–90%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh (T_max) dao động 1–6 giờ tùy hoạt chất và dạng bào chế.

Phân bố rộng khắp cơ thể với thể tích phân bố (V_d) cao, thường >5 L/kg, cho thấy thuốc dễ xâm nhập vào mô não và hệ thần kinh trung ương. Tỷ lệ liên kết protein huyết tương thường vào khoảng 70–95%, ảnh hưởng đến nồng độ tự do có hoạt tính.

Chuyển hóa chủ yếu tại gan qua enzyme CYP450, nhất là CYP2D6 và CYP3A4. Một số chất chuyển hóa vẫn còn hoạt tính (risperidone → 9-hydroxy-risperidone), trong khi các chất khác không hoạt động và thải trừ nhanh qua mật và thận dưới dạng glucuronide hoặc sulfate.

Dược lực học

Độ ái lực (K_i) của thuốc với thụ thể D₂ quy định liều điều trị và nguy cơ tác dụng phụ vận động. Haloperidol có K_i D₂ rất thấp (<2 nM), trong khi clozapine có K_i D₂ cao hơn (>50 nM), giúp giảm EPS.

Thuốc thế hệ mới còn đối kháng mạnh 5-HT_2A với K_i lần lượt: risperidone ~0,16 nM, olanzapine ~4,3 nM. Tỷ lệ 5-HT_2A/D₂ ảnh hưởng đến hiệu quả cải thiện triệu chứng âm tính và tác dụng phụ chuyển hóa.

Một số thuốc như aripiprazole hoạt hóa một phần (partial agonist) D₂, giúp duy trì dopaminergic tone ổn định, giảm thiểu flucuations nồng độ dopamine và giảm tác dụng ngoại tháp.

Ứng dụng lâm sàng

Trong tâm thần phân liệt, haloperidol và chlorpromazine thường dùng trong đợt cấp nhờ hiệu quả kiểm soát nhanh triệu chứng dương tính. Đối với duy trì, các thuốc thế hệ mới như risperidone và olanzapine được ưu tiên để giảm nguy cơ EPS và cải thiện chức năng nhận thức.

Trong rối loạn lưỡng cực, quetiapine và aripiprazole được sử dụng kết hợp lithium hoặc valproate để kiểm soát cơn hưng cảm và trầm cảm. Thuốc chống loạn thần cũng được chỉ định để ổn định tâm trạng dài hạn, giảm tần suất tái phát.

• Liều haloperidol: 2–10 mg/ngày, chia 2–3 lần.
• Liều risperidone: 2–6 mg/ngày, một lần hoặc chia đôi.
• Liều clozapine: 12,5–300 mg/ngày, tăng dần để tránh hạ huyết áp tư thế.

Ứng dụng off-label bao gồm điều trị hành vi hung hăng, kích động trong sa sút trí tuệ và điều trị lo âu kháng trị, tuy phải cân nhắc kỹ nguy cơ tác dụng phụ chuyển hóa.

Tác dụng phụ và an toàn

Thuốc thế hệ điển hình gây hội chứng ngoại tháp (EPS) như run, cứng cổ, tăng trương lực cơ, và loạn vận động muộn (tardive dyskinesia) ở 20–30% bệnh nhân. Triệu chứng thường xuất hiện sau 1–4 tuần điều trị và có thể kéo dài vĩnh viễn.

Thuốc thế hệ mới gây tác dụng phụ chuyển hóa gồm tăng cân, đề kháng insulin, tăng lipid máu, và hội chứng chuyển hóa với tỷ lệ lên đến 40–60% sau 6 tháng điều trị. Clozapine đặc biệt có nguy cơ nặng: giảm bạch cầu trung tính (agranulocytosis) ~1–2%, cần theo dõi công thức máu hàng tuần.

Thuốc	EPS	Chuyển hóa	Agranulocytosis
Haloperidol	Cao	Thấp	Không
Risperidone	Trung bình	Trung bình	Không
Olanzapine	Thấp	Cao	Không
Clozapine	Thấp	Trung bình	Cao

Các biện pháp quản lý tác dụng phụ bao gồm giảm liều, chuyển sang thuốc khác, bổ sung anticholinergic (benztropine) cho EPS và theo dõi chỉ số sinh hóa máu, cân nặng, đường huyết và lipid định kỳ.

Thuốc chống loạn thần thế hệ mới và kháng thuốc

Clozapine là thuốc duy nhất hiệu quả ở bệnh nhân không đáp ứng với ≥2 thuốc khác (tâm thần phân liệt kháng trị). Clozapine cải thiện triệu chứng dương và âm, giảm nguy cơ tự sát, nhưng đòi hỏi theo dõi neutrophil count định kỳ :contentReference[oaicite:0]{index=0}.

Các thuốc mới như lurasidone, cariprazine, brexpiprazole có cấu trúc partial agonist hoặc multireceptor modulator, hứa hẹn giảm tác dụng chuyển hóa và cải thiện chức năng nhận thức. Tuy nhiên, dữ liệu dài hạn còn hạn chế và cần thêm thử nghiệm lâm sàng.

• Cariprazine: partial agonist D₂/D₃, cải thiện triệu chứng tiêu cực.
• Brexpiprazole: antagonist D₂/5-HT_2A với tác dụng an thần nhẹ.
• Lurasidone: ức chế mạnh 5-HT_2A, ít ảnh hưởng chuyển hóa.

Tài liệu tham khảo

• Stahl, S.M. Prescriber's Guide: Psychotropic Drugs, 7th ed., Cambridge University Press, 2020.
• Meyer, J.M. & Stahl, S.M. The Clozapine Handbook, 2nd ed., Cambridge University Press, 2021.
• National Institute of Mental Health. “Schizophrenia Treatment.” Truy cập 2025. NIMH
• Food and Drug Administration. “Antipsychotic Drug Products.” Truy cập 2024. FDA
• National Institute for Health and Care Excellence. “Psychosis and Schizophrenia in Adults: Treatment and Management.” 2020. NICE CG178